拉莫三嗪:老故事与新警告 | 临床必备

作者 医脉通精神科 7天前 1
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医脉通导读


拉莫三嗪最重要的优势体现在双相障碍的维持治疗中,可显著延长心境事件发作之间的时间间隔,尤其是新的抑郁发作。


使用拉莫三嗪期间发生皮疹的高危因素包括快速加量、超推荐剂量使用、联用丙戊酸盐。一旦发生皮疹,患者必须在24小时内就诊评估。


今年,美国食品药物管理局(FDA)针对拉莫三嗪发布新的安全警告,提示该药可能引起罕见而严重的免疫疾病——噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(噬血细胞综合征)。




作者:Jeffrey M. Mufson 耶鲁大学医学院精神医学系


拉莫三嗪(lamotrigine)最初被作为抗癫痫药物研发,是因为该药可以降低叶酸水平;当时人们还认为,降低叶酸水平可以治疗癫痫活动。尽管现在已经知道,这一观点是不正确的,但拉莫三嗪的确可以有效治疗癫痫。如今,一般认为拉莫三嗪可通过多种机制减弱神经元活动,如阻断钠离子通道;该药还可能抑制突触谷氨酸的释放。


早期研究中,使用拉莫三嗪的患者报告称,自己的主观幸福感增强,这也导致人们开始探索该药作为精神科药物的潜力。从神经精神学的角度出发,拉莫三嗪似乎可以抑制5-HT、DA及NE再摄取。


拉莫三嗪在整个消化道内持续被吸收,主要经葡萄糖醛酸化途径代谢,速释及缓释剂型的半衰期均为24-30小时左右,肠溶缓释剂型吸收更慢。缓释剂型旨在实现每日单次服药治疗癫痫。与卡马西平、苯妥英及苯巴比妥联用时,拉莫三嗪的血药浓度下降一半;与丙戊酸联用时,丙戊酸血药浓度下降约25%,拉莫三嗪血药浓度升高一倍。上述药物相互作用的机制尚未被完全阐明,一般认为与竞争肝葡萄糖醛酸化代谢有关。


  副作用  


拉莫三嗪最常见的副作用包括头晕、视觉障碍、共济失调、恶心或呕吐、不严重的皮疹。生产厂家指出,单药使用拉莫三嗪时,缓释及速释剂型最常见的不良反应相似,两种剂型发生严重皮疹的风险通常也无显著差异。相比于成年患者,严重皮疹(Stevens-Johnson综合征,SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应(DRESS)在儿童患者中更常见(0.3% vs. 1%)。上述严重不良事件的分界并不清晰,可能呈现一个谱系。


使用拉莫三嗪所致的绝大部分皮疹程度较轻,可表现为麻疹样皮损、多形红斑或荨麻疹。遗憾的是,单纯的麻疹样皮损或荨麻疹也可能是SJS、TEN及DRESS的早期表现。因此,一旦发生皮疹,患者必须在24小时内就诊评估,如有可能,则寻求皮肤科的诊治;除非确定皮疹并非使用拉莫三嗪的结果,否则均应立即停用拉莫三嗪。皮疹风险在拉莫三嗪治疗最初6周内最高,但发生于其他时间的皮疹也有报告。升高皮疹风险的高危因素包括超过最高推荐剂量、滴定加量的速度快于用药指导中的推荐速度、联用丙戊酸盐;然而,即使上述三个高危因素均不存在,患者也可能发生皮疹。


拉莫三嗪与无菌性脑膜炎相关,宫内暴露于拉莫三嗪也可能与新生儿唇裂/腭裂相关。美国食品药物管理局(FDA)曾发布了一则存在争议的安全性警告,提示所有抗癫痫药物可能升高自杀观念及行为风险,包括拉莫三嗪;然而,确定这些风险所使用的方法可能存在问题。


过去的FDA妊娠期药物安全性分级中,拉莫三嗪被划分为C类药物,婴儿体内拉莫三嗪的血药浓度可达母体的50%。慢性肾脏病患者使用拉莫三嗪时半衰期延长,可考虑减量;由于研究证据缺乏,严重肾衰竭患者应慎用拉莫三嗪。对于中重度肝功能不全者,同样建议降低拉莫三嗪用量。


  疗效  

拉莫三嗪用于双相障碍维持期治疗的证据最强,用于该适应证时地位难以撼动。使用该药的最主要的收益在于延长心境发作之间的时间间隔,相比于安慰剂延长1倍。在推迟新的抑郁发作方面,拉莫三嗪带来的收益最为明显。治疗双相障碍抑郁发作时,拉莫三嗪也拥有一定的证据,但有meta分析显示,该药治疗急性抑郁症状疗效有限。一项随机安慰剂对照研究显示,相比于联用安慰剂,锂盐联用拉莫三嗪可有效减轻抑郁症状。


德克萨斯药物治疗流程(TIMA)针对双相 I 型障碍的更新指出,若患者近期发作以抑郁为主,推荐使用拉莫三嗪作为维持治疗的一线药物,是否联用抗躁狂药物视复发性或严重躁狂存在与否而定。该指南同时推荐拉莫三嗪作为双相 I 型障碍急性抑郁发作的第一阶段治疗。针对急性躁狂,拉莫三嗪的疗效尚未得到证明。


拉莫三嗪是一种很有吸引力的双相障碍治疗药物:与其他很多精神药物不同,拉莫三嗪对体重无显著影响,而且不诱发躁狂。起始治疗时,建议缓慢加量以降低皮疹的发生风险。未联用酶诱导剂或丙戊酸盐时,生产厂家建议第1、2周使用25mg/d,第3、4周使用50mg/d,第5周使用100mg/d,此后使用200mg/d。与丙戊酸盐联用时,生产厂家建议第1、2周隔天使用25mg/d,第3、4周使用25mg/d,第5周使用50mg/d,此后加量至100mg/d。若联用酶诱导剂,则遵循另一套加量方案。


若由于安全性之外的原因停药,建议在2周内逐渐减停拉莫三嗪。


  新警告  


2018年4月25日,FDA发布安全性警告,提示使用拉莫三嗪可能引发一种免疫疾病——噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(噬血细胞综合征)。


该安全性警告基于1994年拉莫三嗪获批上市后全球范围内的8例确诊及可疑病例。FDA认为,从时间进程及先后关系判断,怀疑这些病例由拉莫三嗪引发是「合理的」。全部8名患者均需住院治疗,其中1人死亡;5人满足5条诊断标准,3人满足4条诊断标准(被视为可疑病例)。所有患者均在开始使用拉莫三嗪后24天内发病,剂量从隔天25mg/d至250mg/d不等。


噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种罕见而严重的疾病,与免疫系统过度激活有关;其潜在病理生理学机制为T细胞异常活化,导致细胞因子大量合成分泌,引发足以危及生命的炎症。该病主要以家族性的形式存在,累及婴儿及儿童;也有一些年龄稍大的儿童及成年人在没有基因突变的情况下患病,其诱因很多,最常见的包括风湿性疾病、恶性肿瘤、Epstein-Barr病毒感染等。该病通常采用细胞毒性化疗及免疫抑制治疗。


噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种综合征性的疾病,由于诊断标准缺乏特异性,诊断常存在延迟。若无家族性的分子学突变,诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增多症需满足以下8个标准中的至少5个:发热>38.5°C;脾肿大;至少两系血细胞减少;高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症;骨髓、脾、淋巴结或肝的噬红细胞现象(巨噬细胞吞噬红细胞);自然杀伤(NK)细胞活性低下或缺如;铁蛋白>500 ng/ml;可溶性CD25水平升高。患者常出现器官功能异常,包括肝炎(或急性肝衰竭)、神经系统症状(癫痫发作或意识水平改变)、淋巴结病及凝血功能障碍等。急性呼吸衰竭常导致患者被快速转入ICU。


非特异性的皮疹也可能出现;虽然总体较为少见,但在使用拉莫三嗪的背景下,也必须被列入鉴别诊断。因此,FDA建议,一旦使用拉莫三嗪的患者出现发热或皮疹,应停用拉莫三嗪,并接受医学评估。


  结论  

双相障碍是一种严重的精神疾病,可导致社会心理功能的显著损害,同时是自杀率最高的精神疾病之一。拉莫三嗪是双相障碍重要的治疗药物,其角色在预防心境事件发作中最为重要。处方拉莫三嗪前,精神科医师必须充分了解拉莫三嗪可能带来的安全性问题,并在用药前充分告知患者。



这样使用拉莫三嗪,可以事半功倍


文献索引:Mufson JM. Lamotrigine: Pharmacology, Clinical Utility, and New Safety Concerns. The American Journal of Psychiatry Residents’ Journal. December 2018


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